Prof. Federico Guercini Januari 12th 2026
Под редакцией Prof. Federico GUercini
Лечение рака предстательной железы основывается на трёх возможных терапевтических принципах:
1) Аблативная хирургия
2) Лучевая терапия
3) Андрогенная депривация (ADT), также называемая антиандрогенной терапией.
В этой статье мы будем рассматривать исключительно антиандрогенную терапию, уделяя особое внимание способу её назначения — не в непрерывном, а именно в интермиттирующем режиме.
Начнём с объяснения, почему при раке предстательной железы используется андрогенная депривация (ADT).
Почему необходимо подавлять тестостерон при раке простаты?
Рак предстательной железы является гормонозависимым (подобно тому, как у женщин гормонозависимыми являются рак яичников или рак молочной железы), поскольку клетки карциномы простаты имеют андрогенные рецепторы (AR) и, следовательно, используют тестостерон и дигидротестостерон как полноценные факторы роста. На практике тестостерон проникает в опухолевую клетку, связывается с андрогенным рецептором и активирует транскрипцию генов, которые стимулируют пролиферацию, выживание и, прежде всего, инвазивность опухолевых клеток.
Поэтому снижение уровня тестостерона в плазме является стратегией воздействия «на входе». Иными словами, хотя мы не действуем напрямую на ДНК опухоли, мы выключаем в неопластических клетках основной биологический сигнал, который подпитывает рост опухоли и делает её более агрессивной.
👉 При отсутствии андрогенов многие опухолевые клетки погибают (апоптоз) или переходят в состояние покоя (квиесценции).
Почему именно тестостерон (а не другие гормоны)?
Предстательная железа является андрогензависимым органом с эмбрионального периода развития, поэтому тестостерон и ДГТ стимулируют как рост железы, так и её секреторную функцию; по сути — жизнедеятельность её нормальных клеток, а также неопластических. Следует помнить, что как нормальные, так и опухолевые клетки продуцируют ПСА, и именно этим объясняется тот факт, что андрогенная депривация вызывает в течение нескольких недель быстрое и выраженное снижение его уровня.
👉 Таким образом, подавляется продукция тестостерона, поскольку при раке простаты тестостерон — это не просто гормон, а жизненно важный фактор роста.
Как и где вырабатывается тестостерон
Подробное объяснение каскада событий, приводящих у мужчины к выработке тестостерона, чрезвычайно сложно и, безусловно, малоинтересно для целей данной статьи (пусть специалисты меня простят!).
В общих чертах можно сказать, что тестостерон у мужчин вырабатывается главным образом в яичках (в очень небольшом количестве — также в надпочечниках), а регуляция его продукции в организме осуществляется под действием гормона, секретируемого гипофизом, — лютеинизирующего гормона (ЛГ), который, в свою очередь, регулируется вышележащим гормоном гипоталамуса — ГнРГ. Для стимуляции продукции гипофизарного ЛГ ГнРГ должен вырабатываться гипоталамусом в пульсирующем режиме. Если же он продуцируется непрерывно, его стимулирующее действие на гипофиз и, следовательно, на выработку ЛГ прекращается.
При раке предстательной железы, с функциональной точки зрения, существуют несколько биологических линий, определяемых их взаимодействием с андрогенным рецептором (AR), а именно:
🔹 1. Гормон-чувствительный рак предстательной железы (HSPC)
- Зависит от андрогенной стимуляции
- Растёт в присутствии тестостерона/ДГТ
- Отвечает на андрогенную депривационную терапию (ADT)
- Является начальной фазой в подавляющем большинстве случаев
🔹 2. Гормон-резистентный / кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC)
- Прогрессирует несмотря на кастрационные уровни тестостерона
- Не является «андрогенно-независимым», а адаптированным
- Характеризуется амплификацией андрогенного рецептора (AR)
- Мутации AR (гиперчувствительность)
- AR-независимая активация
- Внутриопухолевая продукция андрогенов
🔹 3. AR-независимые фенотипы
(небольшая доля, но клинически крайне значимая)
Рак предстательной железы почти всегда начинается как гормон-чувствительное заболевание и остаётся болезнью, управляемой андрогенными рецепторами, значительно дольше, чем предполагалось ранее. Так называемая «гормонорезистентность» в большинстве случаев представляет собой адаптивную резистентность, а не истинную независимость от андрогенов. Со временем и под терапевтическим давлением отбираются клоны, способные расти даже при отсутствии андрогенов.
Биологический предел: резистентность
К сожалению, с течением времени некоторые новообразования эволюционируют в кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). Это происходит вследствие повышения чувствительности (амплификации) андрогенных рецепторов, появления клеточных мутаций, связанных с андрогенной резистентностью, ауто-синтеза внутриклеточных андрогенов и активации альтернативных путей роста:
- амплификация андрогенного рецептора
- активирующие мутации AR
- интракриновый синтез андрогенов
- активация альтернативных путей роста
Однако на начальном этапе заболевания, в подавляющем большинстве случаев, подавление тестостерона остаётся наиболее рациональным и эффективным терапевтическим подходом.
ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ТЕСТОСТЕРОНА НА РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ СУЩЕСТВУЮТ ДВЕ ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ:
- препараты, которые напрямую снижают или полностью подавляют выработку тестостерона за счёт блокады ЛГ
- препараты, которые препятствуют связыванию тестостерона с его специфическими рецепторами внутри опухолевых клеток предстательной железы
В первом случае уровень циркулирующего гормона будет крайне низким или практически нулевым; во втором — уровень тестостерона в крови остаётся почти нормальным, но он неактивен по отношению к опухолевым клеткам.
Препараты первой группы (полностью подавляющие тестостерон) подразделяются на два типа: аналоги ГнРГ и антагонисты ГнРГ.
Общей целью обеих групп является подавление выработки тестостерона в яичках с достижением кастрационных уровней. Различие между ними заключается в механизме блокирования продукции ЛГ, который, в свою очередь, приводит к снижению синтеза тестостерона в яичках.
Аналоги ГнРГ непрерывно (непульсирующе) стимулируют гипофизарный рецептор ГнРГ, что в итоге приводит к подавлению выработки ЛГ. Они вводятся внутримышечно или подкожно ежемесячно, раз в три месяца или раз в шесть месяцев. Наиболее часто применяются: гозерелин (Zoladex), лейпрорелин (Enantone, Eligard), бузерелин (Suprefact), трипторелин (Decapeptyl).
Антагонисты ГнРГ непосредственно блокируют рецептор ГнРГ на уровне гипофиза, что приводит к быстрому подавлению продукции ЛГ и, следовательно, тестостерона яичками. Они вызывают почти немедленное снижение уровня ПСА. Недостатком является более частое введение и возможность местных реакций. Наиболее распространённый инъекционный препарат — дегареликс (Firmagon), а пероральный — релуголикс (Orgovix).
Препараты второй группы препятствуют связыванию тестостерона с клетками предстательной железы и называются антиандрогенами. Они избирательно конкурируют с тестостероном/ДГТ на уровне предстательной железы, связываясь с белками на поверхности опухолевых клеток и предотвращая проникновение тестостерона внутрь клетки. Уровень тестостерона в крови остаётся нормальным или повышенным, однако сигнал не передаётся, и гормон не может оказывать своё действие. Наиболее часто применяются бикалутамид (Casodex) и флутамид (Drogenil, Eulexin), а препараты нового поколения — энзалутамид (Xtandi), апалутамид (Erleada), даролутамид (Nubeqa).
К сожалению, обе группы препаратов сопровождаются значительными побочными эффектами, такими как приливы жара, боли в суставах, остеопороз, увеличение и болезненность молочных желёз (гинекомастия и мастодиния), а также влиянием на психоэмоциональную сферу — усталостью, апатией, вплоть до развития полноценного депрессивного синдрома.
Хотя препараты второй группы нередко обеспечивают лучшее качество жизни за счёт сохранения (по крайней мере частичного) либидо и меньшего воздействия на общий и костный метаболизм, с другой стороны, их противоопухолевая эффективность ниже. Поэтому они не показаны (за исключением применения в комбинации с аналогами ГнРГ) при метастатическом заболевании или при крайне агрессивном раке.
ЗАЧЕМ ПРОВОДИТЬ ИНТЕРМИТТИРУЮЩУЮ АНДРОГЕН-ДЕПРИВАЦИОННУЮ ТЕРАПИЮ (IADT) И КАКИЕ У НЕЁ ПРЕИМУЩЕСТВА ПО СРАВНЕНИЮ С НЕПРЕРЫВНОЙ ТЕРАПИЕЙ (ADT)?
Причин несколько:
- Андроген-депривационная терапия, в любой её форме, существенно ухудшает качество жизни, которое, напротив, довольно быстро восстанавливается в периоды её отмены.
- То же относится и к метаболическим и костным нарушениям.
- Но главное — интермиттирующая терапия у правильно отобранных пациентов защищает от перехода опухолевых клеток из гормоночувствительного состояния в гормонорезистентное.
- Это происходит потому, что андроген-зависимые клетки подавляют появление андроген-независимых.
Андроген-зависимые клетки, когда они доминируют, склонны сдерживать появление и экспансию андроген-независимых клонов. Когда же гормональной терапией мы устраняем их или резко уменьшаем их количество, мы одновременно убираем эту «конкурентную нагрузку», способствуя селекции резистентных клонов.
Почему это происходит: основные механизмы
1️⃣ Клональная конкуренция (дарвиновская)
В опухоли предстательной железы сосуществуют несколько клонов:
- AR-зависимые клоны → более многочисленные, более эффективные в среде, богатой андрогенами
- AR-независимые клоны → изначально немногочисленные и менее конкурентоспособные
Пока андрогены присутствуют:
- AR-зависимые клоны растут лучше
- занимают пространство, питательные вещества и сигналы роста
- AR-независимые клоны остаются «молчащими» или в меньшинстве
👉 Они не устраняются, а удерживаются под контролем.
2️⃣ Паракринное и микроокружение
AR-позитивные клетки:
- секретируют факторы, поддерживающие дифференцированный люминальный фенотип
- способствуют формированию микроокружения, неблагоприятного для клеточной пластичности
Когда ADT:
- резко снижает количество этих клеток,
- изменяется микроокружение и возрастает клеточная пластичность.
3️⃣ Роль андрогенового рецептора как «фактора дифференцировки»
Это ключевой и часто недооцениваемый момент.
Андрогеновый рецептор:
- является не только онкогеном,
- но и стабилизатором люминального фенотипа.
Его длительное подавление:
- способствует дедифференцировке,
- активирует стволовые программы,
- облегчает пластичность клеточных линий.
4️⃣ Экспериментальные и клинические доказательства
Как показано в работе 2024 года (Salsiccia G., Carbone A. и соавт.,
Clin Genitourin Cancer. 2024;22(2):74–83):
«Андроген-зависимые клетки не “защищают” пациента, но биологически замедляют селекцию более агрессивных и независимых клонов. В этом ретроспективном real-world исследовании интермиттирующая андроген-депривационная терапия была ассоциирована со значимой задержкой прогрессирования к неметастатическому кастрационно-резистентному раку предстательной железы по сравнению с непрерывной терапией, что поддерживает биологическую гипотезу о том, что длительное подавление андрогенов может способствовать более раннему отбору резистентных опухолевых клонов при гормоночувствительном заболевании».
Как проводится интермиттирующая гормональная терапия (IADT)
Интермиттирующая терапия состоит из циклов гормонального лечения, за которыми следуют периоды полной отмены, в отличие от непрерывного лечения без пауз.
Цель — не «делать меньше терапии», а использовать её биологически более разумно, когда это возможно.
Биологическое обоснование (ключевой момент)
IADT основана на следующем наблюдении:
👉 Андроген-зависимые клетки, когда они присутствуют, конкурируют с андроген-независимыми клонами и сдерживают их.
При непрерывном и длительном подавлении андрогенов:
- мы быстро устраняем андроген-зависимые клоны,
- освобождая эволюционное пространство для более агрессивных и адаптированных клонов.
При интермиттирующем подходе:
- в фазе «off» андрогены возвращаются,
- андроген-зависимые клоны вновь разрастаются,
- и снова оказывают конкурентное давление на резистентные клоны.
📌 Иными словами, это не просто «пауза для пациента», а пауза, которая делает опухолевую экосистему более управляемой.
Как это работает на практике
Типичная (упрощённая) схема
Фаза ON
ADT до:
- нормализации или выраженного снижения PSA
- стабильного клинического ответа
Фаза OFF
- полная отмена терапии
- тщательный мониторинг PSA и клинического состояния
Порог возобновления терапии (начало следующей фазы ON)
- при превышении PSA заранее установленного порога
- или при появлении клинических/радиологических признаков прогрессирования
Основные преимущества
🟢 Качество жизни
Восстановление:
- либидо
- (частично) сексуальной функции
- энергии
- эмоционального тонуса
Улучшение:
- костного здоровья
- метаболического профиля
- сердечно-сосудистого состояния
🧬 Биологическое обоснование
- Меньшее постоянное селективное давление
- Потенциальная задержка развития резистентности
- Сохранение AR-зависимого контроля
Ограничения и критические моменты
Важно быть предельно честными: подходит не всем пациентам.
Не показана при:
- агрессивном заболевании
- высоком метастатическом объёме
- быстром росте PSA
Требует:
- надёжного и мотивированного пациента
- строгого наблюдения
- хорошей коммуникации между врачом и пациентом
📌 Исследования показывают:
- сопоставимую общую выживаемость с непрерывной терапией у отобранных пациентов
- более высокое качество жизни при интермиттирующем подходе
Минимальная длительность фазы ON
Даже если PSA снижается быстро:
- не менее 6–9 месяцев
чтобы обеспечить:
- клональную стабилизацию
- реальный биологический контроль
Слишком ранняя отмена → риск быстрого «рикошетного» подъёма.
Очень важный момент (часто неправильно понимаемый)
👉 Интермиттирующая терапия — не «слабая» стратегия
👉 Это стратегия биологической точности
Её следует рассматривать как:
- динамическое управление заболеванием,
- а не как отказ от лечения.
Список литературы».
- Akakura K, Bruchovsky N, Goldenberg SL, Rennie PS, Buckley AR, Sullivan LD.
Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors: apoptosis and serum prostate-specific antigen.
Cancer 1993;71(9):2782–2790. PMID: 7682149 DOI: 10.1002/1097-0142(19930501)71:9<2782::AID-CNCR2820710916>3.0.CO;2-Z - Crook J, O’Callaghan CJ, Duncan G, et al.
Intermittent androgen suppression for rising PSA after radiotherapy.
N Engl J Med. 2012;367(10):895–903. DOI: 10.1056/NEJMoa1201546 - Hussain M, Tangen CM, Berry DL, et al.
Intermittent versus continuous androgen deprivation in metastatic prostate cancer (SWOG 9346).
N Engl J Med. 2013;368:1314–1325. DOI: 10.1056/NEJMoa1212299 - Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M, Queimadelos AM, Portillo Martin JA, Kirkali Z, Calais da Silva FMV, Robertson C.
Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group.
Eur Urol. 2009 Jun;55(6):1269-1277. doi: 10.1016/j.eururo.2009.02.016 PMID: 19249153 - Niraula S, Le LW, Tannock IF.
Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials.
J Clin Oncol 2013;31:2029–2036. - Tsai HT, Penson DF, Makambi KH, Lynch JH, Van Den Eeden SK, Potosky AL.
Efficacy of intermittent androgen-deprivation therapy vs conventional continuous androgen-deprivation therapy for advanced prostate cancer: a meta-analysis.
Urology 2013;82(2):327–334. - Bruchovsky N, Klotz LH, Sadar M, Crook JM, Hoffart D, Godwin L, Warkentin M, Gleave ME, Goldenberg SL.
Intermittent androgen suppression for prostate cancer: Canadian prospective trial and related observations.
Mol Urol. 2000 Fall;4(3):191–199; discussion 201. PMID: 11062374 - European Association of Urology.
EAU Guidelines on Prostate Cancer.
EAU Guidelines, latest update. - National Comprehensive Cancer Network.
Prostate Cancer (Version current).
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - Bonfill-Cosp X, Auladell-Rispau A, Gich I, Saiz LC, Cordero JA, et al.
Prevalence study of intermittent hormonal therapy of prostate cancer patients in Spain.
F1000Research. 2022;10:1069. doi:10.12688/f1000research.53875.2. - EORTC 2238 “De-Escalate” (2024)
Trial pragmatica che riesamina ruolo di terapia intermittente in contesto di maximal androgen blockade (MAB), con obiettivi di QoL, riduzione tossicità e mantenimento di efficacia oncologica. (2024) - Bahl A, Hellmis E, Gabriel A, et al.
The androgen deprivation therapy landscape in 2024: navigating the available options with prostate cancer patients.
EMJ Urol. 2024; 12(Suppl):S18–S24. - Grisay G, Turco F, Litiere S, Fournier B, Patrikidou A, Gallardo Díaz E, McDermott R, Alanya A, Gillessen S, Tombal B.
EORTC 2238 “De-Escalate”: a pragmatic trial to revisit intermittent androgen deprivation therapy in the era of new androgen receptor pathway inhibitors.
Front Oncol. 2024;14:1391825. doi:10.3389/fonc.2024.1391825 - Salciccia S, Frisenda M, Tufano A, Di Pierro G, Bevilacqua G, Rosati D, Gobbi L, Basile G, Moriconi M, Mariotti G, Forte F, Carbone A, Pastore A, Cattarino S, Sciarra A, Gentilucci A.
Intermittent versus Continuous Androgen Deprivation Therapy for Biochemical Progression After Primary Therapy in Hormone-Sensitive Nonmetastatic Prostate Cancer: Comparative Analysis in Terms of CRPC-M0 Progression.
Clin Genitourin Cancer. 2024;22(2):74–83. - Trial Libertas (in corso):
Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA
West China Hospital of Sichuan University, Sichuan, Cina
University of Utah Health Hospitals and Clinics, Salt Lake City, USA
