Deprivazione androgenica intermittente

A cura del Prof. F. Guercini

Il trattamento del cancro della prostata si basa su tre possibili pilatri terapeutici:

1) Chirurgia ablativa

2) Radioterapia

3) Deprivazione androgenica (ADT) detta anche terapia antiandrogena.

In questo articolo ci occuperemo solamente della terapia antiandrogena con specifico riguardo ad una modalità di somministrazione non in maniera continuativa ma appunto intermittente.

Perché si deve inibire il testosterone nel tumore della prostata?

1. Il tumore prostatico è ormono-dipendente (così come nel sesso femminile il tumore ovarico o il tumore mammario ) in quanto le cellule del carcinoma prostatico presentano recettori degli androgeni (AR) e pertanto utilizzano il testosterone e il diidrotestosterone come veri e propri fattori di crescita. In pratica il testosterone entra nella cellula tumorale, si lega al recettore androgenico e attiva la trascrizione di geni che stimolano la proliferazione, la sopravvivenza e soprattutto l’invasività delle cellule tumorali.
2. Pertanto inibire il livello del testosterone plasmatico è una strategia a monte. In pratica, pur non agendo direttamente sul DNA tumorale,  spegniamo nelle cellule neoplastiche il principale segnale biologico che alimenta la riproduzione del tumore rendendolo più aggressivo.

👉 Senza androgeni, molte cellule tumorali vanno incontro a morte(apoptosi o quiescenza).

La prostata è un organo androgeno-dipendente fin dallo sviluppo embrionale e pertanto il Testosterone e il DTH stimolano sia la crescita della ghiandola che la  sua funzione secretoria; in pratica la  vita delle sue cellule normali ma anche di quelle neoplastiche. Ricordiamoci che sia le cellule normali che quelle neoplastiche producono il PSA e questo spiega perché l’effetto della deprivazione androgenica ne provochi in poche settimane un rapido e drammatico crollo.

👉 Si inibisce perciò la produzione di testosterone perché, per il tumore prostatico, il testosterone non è solo un ormone: è un fattore di crescita essenziale.

Spiegare la cascata di eventi che portano nell’uomo alla produzione del testosterone è estremamente complesso e sicuramente poco interessante per lo scopo di questo articolo(mi perdoneranno gli esperti!).

Grosso modo possiamo dire che il testosterone nell’uomo  è prodotto fondamentalmente dai testicoli (in piccolissima quantità anche dai surreni) e la regolazione della sua produzione avviene nell’organismo sotto lo stimolo un ormone secreto dall’ipofisi, chiamato LH il quale a sua volta è regolato a monte da un altro ormone secreto dall’ipotalamo chiamato GnRH. Il GnRH per stimolare la produzione dell’LH ipofisario deve essere prodotto dall’Ipotalamo in maniera pulsata. Se invece viene prodotto in modo continuo arresta il suo effetto stimolante sull’ipofisi e conseguenzialmente sulla produzione dell’LH.

Nel Carcinoma prostatico, in senso funzionale, ci sono più linee biologiche definite dal loro rapporto con il recettore degli androgeni(AR) e cioè:

🔹 1. Carcinoma prostatico ormono-sensibile (HSPC)

• Dipende dalla stimolazione androgenica
• Cresce in presenza di testosterone/DHT
• Risponde alla deprivazione androgenica (ADT)
• È la fase iniziale nella grande maggioranza dei casi

🔹 2. Carcinoma prostatico ormono-resistente / castration-resistant (CRPC)

• Progredisce nonostante livelli di testosterone di castrazione
• Non è “indipendente dagli androgeni”, ma adattato

• Presenta una amplificazione del recettore AR
• Mutazioni di AR (ipersensibilità)
• Attivazione AR-indipendente
• Produzione intra-tumorale di androgeni

🔹 3. Fenotipi AR-indipendenti (quota minoritaria ma clinicamente cruciale)

Il carcinoma  prostatico nasce quasi sempre ormono-sensibile e rimane una malattia guidata dai recettori degli androgeni molto più a lungo di quanto si pensasse in passato ; La cosiddetta “ormono-resistenza” è quasi sempre una resistenza adattativa, non una vera indipendenza dagli androgeni, con il tempo e la pressione terapeutica si selezionano cloni capaci di crescere anche senza androgeni.

Limite biologico: la resistenza

Purtroppo però con il passare del tempo, alcune neoplasie evolvono verso il carcinoma prostatico resistente alla deprivazione androgenica (CRPC) e ciò avviene, come vedremo in seguito perché aumenta la sensibilità (amplificazione) dei recettori androgenici, avvengono mutazioni cellulari dell’androgeno resistenza, con l’auto creazione di androgeni intracellulari, trovando vie alternative alla crescita:

• amplificazione del recettore androgenico
• mutazioni attivanti dell’AR
• sintesi intracrina di androgeni
• attivazione di vie alternative di crescita

Ma all’esordio della malattia, nella stragrande maggioranza dei casi, inibire il testosterone è il gesto terapeutico più razionale ed efficace.

PER INIBIRE L’EFFETTO DEL TESTOSTERONE SUL CANCRO DELLA PROSTATA ABBIAMO A DISPOSIZIONE DUE GRUPPI DI FARMACI:

1. farmaci che direttamente riducono o azzerano la produzione del testosterone tramite il blocco dell’LH
2. farmaci che invece impediscono al testosterone di legarsi ai suoi recettori specifici all’interno della cellula prostatica neoplastica.

Con il primo gruppo avremo una scarsissima o quasi nulla  quantità di ormone circolante, con il secondo gruppo ne avremo invece in circolo una quantità quasi normale ma inattiva rispetto alle cellule tumorali.

I farmaci del primo gruppo (azzerano il testosterone) sono a loro volta di due tipi cioè i c.d. analoghi del GnRH o gli antagonisti del GnRH.

L’ obiettivo comune dei due tipi è quello di sopprimere la produzione del testosterone testicolare così da ottenere livelli di castrazione. La loro differenza sta nel modo in cui bloccano la produzione dell’LH il quale a cascata bloccherà la produzione del testosterone nei testicoli.

• Analoghi GnRH stimolano in modo continuoe non pulsatoil recettore del GnRH ipofisario e come detto sopra bloccano l’effetto sulla produzione dell’LH. Si somministrano per iniezione intramuscolare o sottodermica mensile, trimestrale o semetrale. I più usati sono il Goserelin (Zoladex), Leuprorelin( Enantone, Eligard) Buserelin (Suprefact), Triptorelin (Decapeptyl)

1. Antagonisti del GnRH invecebloccano  il recettore GnRH a livello dell’ipofisi con conseguente blocco della produzione dell’LH e a cascata del testosterone testicolare. Danno un calo quasi immediato del PSA. Di contro devono essere somministrati più frequentemente e talvolta danno reazioni locali. Il più comune per via iniettiva è il Degarelix (Firmagon) mentre per via orale il Relugolix (Orgovix).

I farmaci del secondo gruppo impediscono al testosterone di legarsi alle cellule prostatiche e sono chiamati sono gli antiandrogeni. Competono selettivamente a livello prostatico con il testosterone/DHT legandosi alle proteine  presenti sulla superficie delle cellule tumorali, impedendo in tal modo al testosterone di entrare. Il livello del testosterone nel sangue resta normale o aumentato ma il segnale non viene trasdotto e pertanto non può agire. I più usati sono la  Bicalutamide (Casodex) e la Flutamide (Drogenil, Eulexin) mente quelli di nuova generazione sono Enzalutamide (Xtandi), Apalutamide (Erleada), Darolutamide (Nubeqa).

Purtroppo ambedue i gruppi di farmaci sono gravati da importanti effetti collaterali quali vampate di calore, dolori articolari, osteoporosi, ingrossamento e dolore delle mammelle (ginecomastia e mastodinia), con impatto sulla sfera psichica con stanchezza, svogliatezza, fino ad arrivare ad una vera e propria sindrome depressiva. Anche se  i farmaci del secondo gruppo spesso permettono una migliore qualità di vita con il mantenimento (almeno parziale) della libido e con minor impatto sul metabolismo generale ed osseo,di contro la loro efficacia oncologica è inferiore e pertanto non sono indicati (se non in associazione con gli analoghi del GnRH),nella malattia metastatica o nel cancro molto aggressivo.

I motivi sono molteplici:

1. La terapia con androgeno deprivazione, qualsiasi essa sia,  peggiora notevolmente il livello della qualità di vita che invece viene presto recuperata nei periodi di sospensione della stessa
2. Stesso discorso per quanto riguarda sui sintomi dismetabolici ed ossei
3. Ma soprattutto la terapia intermittente, in tutti i pazienti selezionati protegge le cellule neoplastiche dal passare dallo stadio ormono-sensibile a quello ormono-resistente.

Perché le cellule androgeno dipendenti inibiscono  la nascita delle androgeno indipendenti

Le cellule androgeno-dipendenti, quando sono dominanti, tendono a frenare l’emergere e l’espansione di cloni androgeno-indipendenti.
Quando, con la terapia ormonale le eliminiamo o le riduciamo drasticamente, togliamo anche questa “pressione competitiva”, favorendo la selezione dei cloni resistenti.

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Perché succede:

i meccanismi principali

1️⃣ Competizione clonale (Darwiniana)

Nel tumore prostatico convivono più cloni:

• cloni AR-dipendenti → più numerosi, più efficienti in ambiente ricco di androgeni
• cloni AR-indipendenti → inizialmente pochi e meno competitivi

Finché gli androgeni sono presenti:

• i cloni AR-dipendenti crescono meglio
• occupano spazio, nutrienti e segnali di crescita
• i cloni AR-indipendenti restano “silenti” o minoritari

👉 Non vengono eliminati, ma tenuti sotto controllo

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2️⃣ Pressione paracrina e microambientale

Le cellule AR-positive:

• secernono fattori che mantengono un fenotipo luminale differenziato
• contribuiscono a un microambiente sfavorevole alla plasticità

Quando l’ADT:

• riduce drasticamente queste cellule cambia il microambiente e aumenta la plasticità cellulare

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3️⃣ Ruolo dei Recettori degli androgeni come “fattore di differenziazione”

Questo è un punto chiave e spesso sottovalutato.

Il recettore degli androgeni:

• non è solo un oncogene
• agisce anche come stabilizzatore del fenotipo luminale

La sua soppressione prolungata:

• favorisce dedifferenziazione
• attiva programmi staminali
• facilita la lineage plasticity

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👉 4️⃣ Evidenze sperimentali e cliniche.

Come evidenziato in un bel lavoro del 2024 (Salsiccia G; Carbone A. et All.

Clin Genitourin Cancer. 2024;22(2):74–83.),

“Le cellule androgeno-dipendenti non “proteggono” il paziente, ma ritardano biologicamente la selezione dei cloni più aggressivi e indipendenti. In questo studio retrospettivo real-world, la terapia di deprivazione androgenica intermittente è risultata associata a un ritardo significativo nella progressione verso il carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico rispetto alla terapia continua [1], supportando l’ipotesi biologica secondo cui una soppressione androgenica sostenuta potrebbe favorire una selezione più precoce di cloni tumorali resistenti nella malattia ormono sensibile.”

La terapia intermittente consiste in cicli di terapia ormonale seguiti da periodi di sospensione, invece di un trattamento continuo senza pause.

L’obiettivo non è “fare meno terapia”, ma usarla in modo biologicamente più intelligente, quando è possibile.

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Razionale biologico (il punto chiave)

La IADT nasce da questa osservazione:

👉 Le cellule androgeno-dipendenti, quando presenti, competono e frenano i cloni androgeno-indipendenti.

Con una soppressione androgenica continua e prolungata:

• eliminiamo rapidamente i cloni Androgeno-dipendenti
• liberiamo spazio evolutivo ai cloni più aggressivi e adattati

Con l’intermittenza:

• nei periodi “off” tornano gli androgeni
• i cloni androgeno-dipendenti ricrescono
• riprendono a esercitare una pressione competitiva sui cloni resistenti

📌 In altre parole:

non è solo una pausa per il paziente, ma una pausa che mantiene l’ecosistema tumorale più “controllabile”

Schema tipico (semplificato):

1. Fase ON
   1. ADT fino a:
      1. normalizzazione o forte riduzione del PSA
      1. risposta clinica stabile
2. Fase OFF
   1. sospensione completa della terapia
   1. monitoraggio stretto di PSA e clinica 
3. Soglia di RIPRESA (inizio fase ON successiva)
   1. quando il PSA supera una soglia prestabilita
   1. o compaiono segni clinici/radiologici

Vantaggi principali

🟢 Qualità di vita

• Recupero:
  • libido
  • funzione sessuale (parziale)
  • energia
  • tono dell’umore
• Migliore salute:
  • ossea
  • metabolica
  • cardiovascolare

🧬 Razionale biologico

• Minore pressione selettiva continua
• Potenziale ritardo della resistenza
• Mantenimento del controllo AR-dipendente

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Limiti e criticità

• Non è indicata in:
  • malattia aggressiva
  • alto volume metastatico
  • rapida cinetica del PSA
• Richiede:
  • paziente affidabile
  • follow-up rigoroso
  • buona comunicazione medico-paziente

📌 Gli studi mostrano:

• sopravvivenza globale simile alla terapia continua in pazienti selezionati
• qualità di vita superiore con l’intermittenza

Durata minima della fase ON

Anche se il PSA scende rapidamente:

• almeno 6–9 mesi
• per ottenere:
  • stabilizzazione clonale
  • reale controllo biologico

Sospendere troppo presto → rischio rebound rapido.

Un punto molto importante (spesso frainteso)

👉 La terapia intermittente non è una strategia “debole”
👉 È una strategia di precisione biologica

Va vista come:

• gestione dinamica della malattia!!
• non come rinuncia terapeutica!!

Bibliografia

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   Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors: apoptosis and serum prostate-specific antigen.
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11. EORTC 2238 “De-Escalate” (2024)
    Trial pragmatica che riesamina ruolo di terapia intermittente in contesto di maximal androgen blockade (MAB), con obiettivi di QoL, riduzione tossicità e mantenimento di efficacia oncologica. (2024)
12. Bahl A, Hellmis E, Gabriel A, et al.
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    EMJ Urol. 2024; 12(Suppl):S18–S24.
13. Grisay G, Turco F, Litiere S, Fournier B, Patrikidou A, Gallardo Díaz E, McDermott R, Alanya A, Gillessen S, Tombal B.
    EORTC 2238 “De-Escalate”: a pragmatic trial to revisit intermittent androgen deprivation therapy in the era of new androgen receptor pathway inhibitors.
    Front Oncol. 2024;14:1391825. doi:10.3389/fonc.2024.1391825
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    Clin Genitourin Cancer. 2024;22(2):74–83.
15. Trial Libertas (in corso):

Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA

University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA  

West China Hospital of Sichuan University, Sichuan, Cina

University of Utah Health Hospitals and Clinics, Salt Lake City, USA